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异体健康人MSC治疗肝硬化与肝功能不全的研究

专 业: 外科学
关键词: 肝纤维化 肝功能不全 异体健康人 骨髓间质干细胞 干细胞移植 疗效评价
分类号: R657.31  R457.7
形 态: 共 72 页 约 47,160 个字 约 2.256 M内容
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内容摘要


肝纤维化及其终末阶段肝硬化是一世界性的医学难题,至今缺乏有效的治疗方法。

世界各国(尤其是我国)每年在其防治研究上斥资巨大,耗费大量资源,但并未取得满意结果。

药物治疗、基因治疗、PPARγ配体和gliotoxin等有关研究举步维艰;肝细胞移植已被证明临床实用价值不大;肝移植只适用于肝纤维化的终末期,而且存在供体紧缺、免疫排斥、费用高昂等一系列缺点,很难成为常规治疗手段;治疗原发病(如戒酒、抗病毒等)虽是肝纤维化治疗的重要步骤,但并不能替代抗纤维化治疗,临床和实验研究均证实,许多肝脏疾病在病因去除后,肝纤维化仍继续发展。

近年来,有关干细胞和骨髓间质干细胞的研究给治愈这一顽疾带来了曙光。

所谓干细胞(stemcell),是指一类具有自我复制和多向分化潜能的细胞(即可塑性)。

骨髓间质干细胞(mesenchymalstemcell,MSC)是干细胞的一种,存在于骨髓中。

研究表明,MSC不仅具有自我更新和向多种成体细胞(如神经细胞、必肌细胞、肝实质细胞等)分化的潜能,而且来源广泛,取材简单,培养容易。

1999年和2002年,Petersen和Schwartz等研究表明,MSC在体内、外均可分化为有功能的肝样细胞,并可改善急性肝损伤小鼠的肝功能。

2003年,Ortiz等发现,MSC移植可改善肺和心肌纤维化。

2003年和2004年,Terai和Sakaida等先后证实,MSC移植可改善小鼠肝纤维化。

以上研究成果引起了国内外的广泛关注。

2004年,我们也随之开展了MSC治疗肝硬化与肝功能不全的实验和临床研究。

我们的实验研究证实,大鼠MSC移植可明显改善四氯化碳(CCl4)诱导的大鼠肝纤维化和肝功能不全,然而临床研究结果却与实验研究相差甚远。

我们将乙肝肝硬化患者的自体MSC经门静脉输注到肝内,结果发现,患者肝功能和肝纤维化指标虽得到了一定程度的改善,但疗效有限。

为提高疗效,在随后进一步的研究中,我们进行了多方面的改进,比如在病例筛选方面,在MSC的培养质量方面,在MSC的移植方法、移植数量和移植频率等方面,都尝试了各种不同的方案,但始终未能取得理想的结果,患者肝纤维化和肝功能的改善仍十分有限。

Terai等人在同期进行的临床研究也得到了几乎同样的结果。

这促使了我们对自体MSC移植的深刻反思和进一步探究。

慢性病毒性肝炎及肝硬化状态可并发多种全身性疾病,如外周血树突状细胞功能低下、肝细胞和胆管上皮细胞恶性变、骨密度减少和成骨速率降低等;乙肝肝硬化患者骨髓长期受到乙肝病毒和炎症因子等因素的负面影响,很可能导致MSC的生物学特性发生改变;这些都可能成为影响“自体MSC移植”治疗效果的重要因素。

为此,本课题从实验和临床两个角度,对比分析了健康人和乙肝肝硬化患者MSC的生物学特性,并比较了两者对实验性肝硬化和临床肝硬化病人的治疗效果。

本文分以下三个部分:

第一部分乙肝肝硬化患者MSC的生物学特性研究,得出以下结论:

1、乙肝肝硬化患者MSC不会被HBV感染,乙肝肝硬化患者和健康人MSC均没有体内、外致瘤性。

2、乙肝肝硬化患者MSC的增殖能力受损,细胞容易出现老化及凋亡,细胞表面生长因子受体表达下降。

第二部分 健康人和乙肝肝硬化患者MSC治疗大鼠肝硬化的对比研究,得出以下结论:

1、健康人和乙肝肝硬化患者MSC均能改善肝硬化模型大鼠的一般状况,包括食欲、体重和行动灵敏度。

2、健康人和乙肝肝硬化患者MSC均能改善肝硬化模型大鼠的健康状况和肝功能,但健康人MSC的疗效优于乙肝肝硬化患者MSC。

第三部分 异体健康人MSC治疗肝硬化与肝功能不全的临床研究,得出以下结论:

1、异体健康人MSC经门静脉移植可改善肝硬化患者韵健康状况和肝功能,安全性高,未发现任何副反应。

2、异体健康人MSC经门静脉移植后,患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞比例有所下降,提示异体健康人MSC可增强肝硬化患者免疫功能。

3、异体健康人MSC经门静脉移植是否延缓或者阻止患者肝纤维化的进展,据目前资料尚无法下结论,确切疗效有待进一步证实..……

全文目录


文摘
英文文摘
论文说明:英文缩写词汇表
前言
第一部分 乙肝肝硬化患者MSC的生物学特性研究
一、材料与方法
二、结果
三、结论
第二部分 健康人和乙肝肝硬化患者MSC治疗大鼠肝硬化的对比研究
一、材料与方法
二、结果
三、结论
第三部分 异体健康人MSC治疗肝硬化与肝功能不全的临床研究
一、材料与方法
二、结果
三、结论
第四部分 讨论
全文结论
参考文献
附图
附表:SF-36健康调查量表

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中图分类: > R657.31 > 医药、卫生 > 外科学 > 外科学各论
其他分类: > R457.7 > 医药、卫生 > 临床医学 > 治疗学 > 血液疗法

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