优秀研究生学位论文题录展示

肝细胞癌中Notch1/Jagged1的表达及其与β-catenin相关性研究

专 业: 病理学与病理生理学
关键词: 肝细胞癌 恶性肿瘤 跨膜受体 信号通路 组织芯片 发生机制
分类号: R735.7
形 态: 共 75 页 约 49,125 个字 约 2.35 M内容
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内容摘要


原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常见的恶性肿瘤,在全球恶性肿瘤死亡率中居第三位,每年引起数十万人死亡。

我国是肝细胞癌高发区,发病率已上升到恶性肿瘤的第二位,年死亡率位于恶性肿瘤死亡率的第2~3位,近年来其发病率有增高的趋势。

肝细胞癌现已成为严重危害人民生命安全的恶性肿瘤之一。

目前肝癌的治疗主要有手术切除、化疗、放疗等。

由于病人就诊时已多属晚期,上述治疗方法虽已取得很大的进展,但晚期肝癌病人的预后仍然极差。

因此,阐明肿瘤的发生机制对于从源头上防止肿瘤的发生,进而最终战胜肿瘤是非常重要的,为此,全球的科学家正在进行不懈的努力。

Notch基因发现于1919年,编码一个由2753个氨基酸组成的跨膜受体。

近年来,从哺乳类动物中克隆了一系列Notch受体的同源分子包括Notch1~4和5种配体,分别是DLL1、DLL3、DLL4、Jagged1和Jagged2.当Notch受体与配体结合后,受体释放其胞内域NICD(Notch Intracellular Domain),NICD转运到核内后,诱导靶基因的转录。

Notch信号通路不但与细胞的增殖、分化密切相关,与肿瘤的发生发展都有密切的联系。

1991年,Notch在人类T淋巴母细胞白血病中被鉴定出来,提示其与肿瘤相关,随后的研究发现,染色体易位t(7;9)(q34;q34.3)导致位于9号染色体上的Notchl基因断裂,Notch胞外区丢失,其胞内区获得组成性活性而具有致痛作用。

但是,Notch在肿瘤发生发展的过程中,究竟是扮演癌基因还是抑癌基因角色?它在肿瘤发生的那个(些)环节起作用?目前均仍无定论。

β—catenin在Wnt通路起核心分子作用,对肿瘤形成、分化、浸润及转移起重要作用。

目前认为,Notch和Wnt信号通路是相互联系并协调平衡的,它们之间存在着串话(cross—talking)。

因此,本实验的目的是通过组织芯片技术,对大样本的肝癌标本进行Notch1,Jagged1和β—catenin的检测,观察并分析它们的表达差异,探讨Notch1信号通路在肝癌中的作用,探讨肝癌的发生机制。

实验目的:

应用组织芯片技术,收集大样本的肝细胞癌,通过免疫组化方法检测Notch1\Jagged1和β—catenin的表达情况,初步探讨Notch1\Jagged1在肝细胞癌中的作用。

同时对其阳性表达与肝细胞癌的临床病理特征进行分析,以期发现更多的信息。

此外,我们收集新鲜肝细胞癌及癌旁组织手术标本和培养肝细胞癌株HepG2和肝正常细胞株LO2,运用免疫组化和RT—PCR的方法,进一步检测Notch1\Jagged1和β—catenin mRNA的表达,同时通过研究β—catenin表达与Notch1\Jagged1表达的相关性,初步探讨肝细胞癌中Notch1信号通路和Wnt信号通路之间的联系,旨在为进一步阐明肝癌的发生机制提供相关的理论依据。

材料与方法:

共收集711例手术切除病例的石蜡包埋标本,其中包括339例肝细胞癌、22例肝胆管细胞癌、82例转移性癌、174例癌旁肝组织、94例正常肝组织。

运用组织芯片技术将上述标本制作成13个组织芯片蜡块,通过免疫组织化学技术检测Notch1\Jagged1和β—catenin抗体在各种病例的表达情况,分析抗体的阳性表达与肝细胞癌的临床病理特征之间的联系。

同时提取37例新鲜肝细胞癌、37例癌旁肝组织和肝细胞癌株HepG2、肝正常细胞株LO2的RNA进行RT—PCR,进一步检测Notch1\Jagged1和β—catenin mRNA的表达。

结果和结论:

(1) Notch1\Jagged1在肝细胞癌中低表达,在非肿瘤组织中高表达。

Notch1\Jagged1表达水平显著性正相关。

提示Notch1\Jagged1在肝细胞癌中可能相互作用,起着抑癌作用。

(2) Notch1在肝细胞癌中的表达与年龄、血清AFP浓度、肿瘤细胞分化程度显著相关;Jagged1的表达与肿瘤细胞分化程度显著相关。

肝细胞癌中Notch1\Jagged1在分化好的细胞高表达,分化差的细胞低表达;提示Notch1\Jagged1信号通路可能对肿瘤细胞的分化起着重要的调控作用。

(3)Notch1\Jagged1的表达与门静脉癌栓形成显著相关,提示Notch1\Jagged1与肝癌肝内播散有关。

(4)β—catenin的胞质\核表达在肝细胞癌中高表达,在非肿瘤组织中低表达;β—catenin的胞质\核表达在分化好的细胞表达低,分化差的细胞表达高。

提示β—catenin在肝细胞癌的发生发展过程中起着促癌的作用。

(5) Notch1与β—catenin的表达水平存在显著性负相关,提示它们在肝细胞癌中相互拮抗,互为对方的调控者。

(6)半定量RT—PCR结果显示肝细胞癌中Notch1\Jagged1表达低,β—catenin表达高,与它们的蛋白表达情况同步,提示Notch1\Jagged1在肝细胞癌中的表达下降,可能不是发生转录水平,而是由其它原因引起..……

全文目录


文摘
英文文摘
论文说明:英文缩略词表
前 言
1.信号传导和肿瘤
2.Notch的结构和信号传导
3.Wnt信号传导途径
4.Notch信号通路和Wnt信号通路的联系
5.本研究的目的和意义
6.实验设计及技术路线(图0-7)
第一章 Notch1、Jagged1和β-catenin蛋白在肝癌组织中的表达
1.1材料
1.2方法
1.3结果
1.4讨论
1.5结论
第二章 新鲜肝细胞癌组织和细胞株中Notch1、Jagged1和β-catenin mRNA的表达
2.1材料与方法
2.2结果
2.3讨论
2.4结论
全文总结
参考文献

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中图分类: > R735.7 > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤

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