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以Hsp90为靶点的细胞机制抗病毒药物合成与筛选

专 业: 微生物与生化药学
关键词: 格尔德霉素 热休克蛋白90 抗病毒 化学合成
分类号: R971
形 态: 共 89 页 约 58,295 个字 约 2.788 M内容
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内容摘要


格尔德霉素为微生物发酵产生的苯醌安莎类抗生素,在体外具有广谱抗病毒的作用。

其作用靶点是热休克蛋白90,特异性地使Hsp90失活而抑制病毒的复制。

独特的抗病毒作用机理,使得格尔德霉素具有广的抗病毒谱、难以产生耐药和与其他抗病毒药物没有交叉耐药性等特性。

但由于其水溶性较差,体内分布无特异性,肝毒性较强,影响其作为全身用药的开发。

为了寻找到高效低毒的抗病毒药物,本研究以格尔德霉素为先导化合物,合成了11个目标化合物,并通过~1H-NMR和MS进行结构确证。

测定了所有目标化合物对MT-4细胞、CEM细胞和HEL细胞的毒性,结果表明,除化合物7、8和9外,其它化合物的细胞毒性均小于先导物格尔德霉素。

在VERO细胞内用MTT法测定了目标化合物抗HSV-1和HSV-2活性,结果,所有目标化合物的抗HSV-1和HSV-2活性均强于阳性对照药阿昔洛韦(ACV);化合物3、4和7的抗HSV-1的活性与格尔德霉素相当,化合物3、4、5、6和7的抗HSV-2的活性与格尔德霉素接近。

其中,化合物3、4、5、6具有相对较高的选择性指数,3和4的选择指数优于格尔德霉素,值得进一步研究。

灌胃给药后小鼠血清抗疱疹..……

全文目录


摘要
一、研究背景及目的
(一) 前言
(二) 临床使用抗病毒药物概况
(三) 细胞机制抗病毒的国内外研究状况
(四) 以Hsp90为靶点的抗病毒研究
(五) 格尔德霉素及其衍生物
(六) 论文研究目的
二、合成路线设计
三、实验结果与讨论
(一)、合成实验结果与讨论
(二)、抗病毒活性研究
(三)、讨论
四、化学实验部分
1 17-烷基胺取代格尔德霉素衍生物的合成
2 17-咖啡酸基取代格尔德霉素衍生物的合成
3 17-烟酸基取代格尔德霉素衍生物的合成
4 17-核苷碱基取代格尔德霉素衍生物的合成
五、主要参考文献
八、附录一 缩略语对照表
九、附录二 化合物谱图

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