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衰老过程中的羰基应激

专 业: 生物化学及分子生物学
关键词: 衰老 羰基应激 老年色素 抗氧化应激 自由基氧化 非酶糖基化
分类号: Q419  R592
形 态: 共 181 页 约 118,555 个字 约 5.671 M内容
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内容摘要


本论文的主要从两个方面开展探索:

即羰基应激研究和去羰基应激研究。

首先,从生化水平证实了老年色素形成过程的羰基应激机制。

通过引入前表面三维荧光技术,从根本上解决了老年色素检测的技术问题,利用该方法得到了老年色素的全波段荧光光谱信息,从而以清晰的数据彻底澄清了困扰老年色素研究长达几十年之久的颜色之争蓝色和黄褐色;根据前表面三维荧光数据,我们进一步从简单和复杂的体系综合证实了:

随着老年色素的“成熟”过程,老年色素的峰出现了红移;并且随着羰基应激的加剧,老年色素的形成也加剧,随着羰基应激的抑制,老年色素的形成也得到了抑制。

这些充分的实验事实表明:

羰基应激特别是羰-氨交联是老年色素形成的核心生化机制之一。

其次,从细胞水平发现了丙二醛malondialdehyde,MDA直接导致体外培养人体骨髓间充质干细胞mesenchymalstemcells,MSC增殖明显减慢,群体倍增时间延长等衰老相关的结果。

进一步的实验发现:

MDA延缓了MSC细胞周期的S期,继而导致细胞周期停滞在G2期;MDA加速了MSC的凋亡。

这表明,MDA直接导致MSC发生衰老相关改变的直接原因是MDA抑制了细胞周期和诱导了细胞凋亡。

考虑到MDA与蛋白氨基和巯基反应活性很强,我们推断MDA可能直接引起细胞膜受体上的功能位点发生改变或激发多种信号途径,对体外培养MSC的毒害机制可能是损伤了细胞的表面受体,导致细胞功能的紊乱。

再次,从组织水平发现并证实:

血液储存过程中血液粘度的升高是由羰基应激介导的。

基于血液储存过程中粘度不断增加的实验结果,考虑到自由基氧化和非酶糖基化等生物体内不可避免的生化副反应,与生物体内血液流变学的改变像红细胞膜变形性的降低、血小板凝聚性的增加、甚至血管壁的硬化等等息息相关;我们通过对羰基应激与血液粘度改变相关性研究。

结果发现:

血液长期运输和储存过程中,伴随着粘度的增高,其TBARS水平也明显提高;通过对血浆和红细胞两个影响血液粘度的重要因素的分别探索,发现血液储存过程中血液粘度的增高与红细胞的氧化应激密切相关;而进一步的实验证实,这种氧化应激相关的血液粘度变化是通过羰基应激介导的。

最后,从去羰基应激的角度,进行抗羰基应激防御体系的初探。

褪黑素melatonin,MT在睡眠和抗氧化上的作用,近年来MT一度风靡全球,但考虑到MT在血液中浓度的变化特征是夜间骤增,白天骤降,以及其结构特征;MT直接清除自由基可能并非其抗氧化应激的主要途径。

因此我们从羰基应激的角度入手,首先从生化水平证实了MT对MDA的直接清除作用;进而引入MDA导致的血液粘度升高的模式,证实了MT不仅具有直接清除MDA的活性,而且还能激活血浆中的某种因子,抑制MDA等毒性羰基类物质导致的血液粘度的升高;这表明,MT抗氧化活性的分子机制可能就是通过直接通过MDA等毒性中间产物介导的。

进而我们构建了糖尿病小鼠羰基应激研究模型,并已检测到该小鼠模型中TBARS的水平明显升高,这将为进一步研究MT在整体动物水平上对羰基应激的保护作用奠定基础。

综上所述,通过生化、细胞和组织水平的羰基应激和去羰基应激实验,我们已经初步证实:

羰基应激是自由基氧化和非酶糖基化造成的与衰老相关的机体损伤的共同分子机制之一。

这些数据为进一步完善和研究衰老过程中的自由基氧化和非酶糖基化提供了一个新的突破口,为探索自由基氧化和非酶糖基化相关的病理生理改变提供了重要的信息和广阔的空间..……

全文目录


文摘
英文文摘
第一章 近代衰老研究的进展与未来研究趋势
第二章 前表面三维荧光技术及老年色素的羰基毒害机制
第三章 细胞水平羰基毒害研究——MDA抑制人体骨髓间充质干细胞增殖的机制探索
第四章 组织水平羰基毒害研究——MDA与血液储存过程中粘度增加的关系
第五章 抗羰基应激防御体系初探——MT对毒性羰基类物质MDA的清除
第六章 主要研究结论与进一步研究设想
参考文献
附录Ⅰ缩写词表
附录Ⅲ:重要获奖证书

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中图分类: > Q419 > 生物科学 > 生理学 > 普通生理学 > 衰老与死亡
其他分类: > R592 > 医药、卫生 > 内科学 > 全身性疾病 > 老年病学

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